Linfomi

È una malattia tumorale che origina dalle cellule linfoidi, normalmente presenti nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e in molti altri organi. Le cellule tumorali perdono completamente le caratteristiche della cellula di origine e, al microscopio sono facilmente riconoscibili perché assumono caratteristiche peculiari (cellule di grandi dimensioni, spesso binucleate). La diagnosi richiede l’asportazione chirurgica del tessuto patologico (solitamente un linfonodo) e il successivo esame istologico: l’aspetto istologico è del tutto particolare: la massa tumorale non è costituita dall’esclusivo accumulo di cellule patologiche, ma da una moltitudine di cellule infiammatoria normali fra le quali si osserva una piccola quota (2-3%) di cellule malate, dette cellule di Reed – Sternberg o cellule di Hodgkin.

Come in altri tumori anche nel linfoma di Hodgkin indagini di biologia molecolare sempre più sofisticate consentono di comprendere sempre meglio la natura delle alterazioni biologiche responsabili della trasformazione di una cellula normale in tumorale; tuttavia non è possibile riconoscere fattori di rischio specifici di questa malattia, tranne forse il virus di Epstein-Barr (l’agente responsabile della mononucleosi) che ha un simile spettro di età di incidenza ed è spesso riscontrato nei pazienti con linfoma di Hodgkin. Come per altre malattie tumorali, vi sono anche fattori di rischio di tipo ambientale come l’esposizione a pesticidi ed altri agenti chimici e a radiazioni ionizzanti. L’occasionale riscontro di casi multipli della malattia nello stesso ambito familiare fa ipotizzare un ruolo di fattori predisponenti genetici, pur non trattandosi di una malattia ereditaria.

Trattandosi di agenti cui tutti noi siamo esposti è difficile indicare comportamenti o fattori di rischio da evitare. L’incidenza della malattia non è elevata, è molto meno frequente ad esempio dei linfomi non Hodgkin, tuttavia è una delle malattie tumorali più frequenti al di sotto dei 30 anni. Non è indicato sottoporre pazienti di così giovane età ad indagini diagnostiche preventive, la cui utilità non è peraltro dimostrata. E’ invece importante che la malattia venga identificata precocemente, perché se affrontata in fase iniziale richiede trattamenti meno aggressivi e meno tossici. A tale scopo è fondamentale rivolgersi al proprio medico se si notano ingrossamenti dei linfonodi del collo, delle ascelle o dell’inguine non motivate da infezioni, o in presenza di febbricola o febbre persistente, o di altri sintomi quali sudorazioni notturne profuse o prurito incoercibile.

Nella maggior parte dei casi il primo sintomo del linfoma di Hodgkin è il rilievo, spesso casuale, di linfonodi aumentati di volume al collo o in altre parti del corpo, in genere non dolenti. Talvolta i linfonodi ingrossati dalla proliferazione tumorale si trovano in sedi profonde come il mediastino (regione anatomica situata nel torace fra i polmoni) o l’addome; in tali casi possono raggiungere dimensioni considerevoli prima di essere riconosciuti, e possono manifestarsi con segni indiretti come tosse, difficoltà respiratoria o dolore addominale. La diagnostica per immagini con ecografie, TAC e soprattutto la PET, è indispensabile per la esatta definizione delle sedi di malattia.

La PET (Positron Emission Tomography) sta assumendo una importanza sempre crescente anche in questa fase, poiché fornisce informazioni sulla attività metabolica dei tessuti indagati, a volte indispensabile per l’interpretazione delle lesioni dubbie. Nel 30% dei casi sono anche presenti sintomi generali come la febbre persistente o intermittente, il dimagrimento superiore al 10% del peso corporeo e le sudorazioni notturne profuse.

Ogni anno 3,5 – 4 persone ogni 100.000 abitanti contraggono un linfoma di Hodgkin; è pertanto una malattia abbastanza rara; non bisogna però dimenticare che nell’ambito della popolazione di età compresa fra i 15 e i 35 anni rappresenta una delle più frequenti forme tumorali. Già da molti anni è possibile ottenere la completa guarigione della maggior parte dei pazienti con questa malattia, grazie alla elevata sensibilità alla chemio e alla radio-terapia.

Oggi la guarigione si ottiene in circa l’80% dei pazienti, la maggior parte dei quali ha successivamente una vita del tutto normale. L’analisi dei molti lungo-sopravviventi dopo la malattia ci ha però permesso di renderci conto della tossicità a distanza delle cure effettuate; vi è infatti un incremento non trascurabile del rischio di sviluppare problemi cardiologici e seconde neoplasie a conseguenza dei trattamenti chemioterapici e radioterapici effettuati. Anche la possibilità di avere figli è di solito conservata, anche se è opportuno proporre ai giovani pazienti di effettuare, prima del trattamento, un congelamento del liquido seminale nei maschi e del tessuto ovarico o di ovociti nelle donne.

Dopo aver ottenuto la diagnosi istologica si deve effettuare la stadiazione della malattia, vale a dire la valutazione delle sedi interessate, mediante indagini di diagnostica per immagini. La biopsia osteomidollare veniva effettuata fino a poco tempo fa in tutti i pazienti per verificare eventuali localizzazioni nel midollo osseo; oggi la PET consente di evitarla. Sulla base della estensione della malattia (stadio) e della presenza o meno di alcuni fattori di rischio viene stabilito un programma di trattamento adeguato alla situazione del paziente.

Il trattamento prevede oggi invariabilmente una polichemioterapia, solitamente somministrata in regime ambulatoriale con disagi limitati per il paziente. Lo schema di terapia di riferimento, più diffusamente impiegato nel mondo è l’ABVD, dalle iniziali dei farmaci che lo compongono. Questa terapia è stata perfezionata all’Istituto Tumori di Milano negli anni 70 dal professor Gianni Bonadonna. Altri schemi di trattamento più aggressivi hanno in alcuni casi dimostrato una efficacia superiore, ma a prezzo di una tossicità non sempre accettabile. La radioterapia, in passato elemento cardine della terapia è oggi impiegata in campi e dosi molto più ridotte, allo scopo di limitare la tossicità a distanza.

Oggi sappiamo che una PET effettuata nel corso del trattamento, solitamente dopo i primi 2 cicli, è dotata di un rilevante significato prognostico: in circa l’80% dei pazienti risulta negativa e quindi proseguendo il programma terapeutico impostato le probabilità di guarigione sono molto elevate. In caso di risposta subottimale o di non risposta alcuni programmi di trattamento prevedono una intensificazione della terapia. La minoranza di pazienti che non ottengono la guarigione per resistenza alla terapia di prima linea o che ricadono, può essere recuperata utilizzando forme di terapia più aggressive ed anche facendo ricorso al trapianto di cellule staminali.

Anche nel linfoma di Hodgkin esiste una quota, fortunatamente minoritaria, di pazienti in cui la malattia assume caratteri di aggressività e resistenza alle cure. Fortunatamente negli ultimi anni, grazie alla vivace ricerca scientifica in atto, nuovi farmaci biologici si sono aggiunti all’armamentario terapeutico a disposizione: Il Brentuximab – Vedotin è un anticorpo monoclonale che riconosce come bersaglio le cellule malate e che veicola una tossina in grado di distruggerle selettivamente.

Altri farmaci innovativi che si stanno dimostrando sorprendentemente efficaci nel linfoma di Hodgkin, a livello ancora sperimentale, sono i cosiddetti inibitori di PD1 e di PD1-L; il loro effetto si esplica rimuovendo una sorta di blocco del sistema immunitario dell’organismo nei confronti delle cellule tumorali. Questi nuovi presidi consentono di recuperare un maggior numero di casi resistenti ma anche, potenzialmente, di rendere ancor più efficaci e meno tossiche le cure per tutti i pazienti.

Prof. Alessandro Pulsoni
Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia | Sapienza Università di Roma

Il linfoma non Hodgkin (LNH) è un tumore maligno che origina dai linfociti (B e T), cellule principali del sistema immunitario presenti nel sangue, nel tessuto linfatico di linfonodi, milza, timo e midollo osseo.

Le cause del LNH non sono ancora del tutto chiare. Tuttavia alcuni fattori clinici pre-esistenti possono aumentare il rischio d’insorgenza come: uno stato di immunodepressione indotto da una terapia post trapianto d’organo o dall’ infezione da HIV; malattie autoimmuni; infezioni virali croniche come l’ epatite C o infezioni batteriche come quella da l’Helicobacter Pylori che rappresenta la prima causa di linfoma primitivo dello stomaco. Tra gli agenti esterni: esposizione a insetticidi, benzene, radiazioni ionizzanti e agenti chemioterapici impiegati per precedenti tumori.

I LNH rappresentano globalmente il 4-5% delle nuove diagnosi di neoplasia nella popolazione occidentale e in Italia sono la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne. L’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 60 anni e l’incidenza tende ad incrementare con l’aumentare dell’età. Tuttavia il LNH può presentarsi ad ogni età. In Italia si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno.

Secondo l’attuale classificazione WHO sono identificate più di 40 forme diverse di LNH, ciascuna delle quali è caratterizzata da un peculiare quadro istologico, immunoistochimico e genetico-molecolare a cui segue un diverso andamento clinico-prognostico e quindi uno specifico approccio terapeutico. In caso di sospetta diagnosi di LNH è innanzitutto necessario sottoporsi rapidamente ad una accurata visita medica.

L’ingrossamento dei linfonodi del collo, ascelle o inguine in assenza di dolore è spesso il più frequente e unico segno di linfoma. Possono essere presenti sintomi sistemici come febbre, sudorazione notturna, perdita di peso e prurito persistente.

La diagnosi di LNH viene fatta esclusivamente attraverso la biopsia di un intero linfonodo o di un campione congruo della massa tumorale. Le tecniche di agoaspirato linfonodale non assicurano l’attendibilità della diagnosi e non sono quindi sufficienti per una corretta caratterizzazione del tumore. Il tessuto prelevato deve essere analizzato da un esperto emolinfopatologo in quanto una accurata diagnosi istopatologica rappresenta la base per il successo delle future cure.

Una volta effettuata la diagnosi, il paziente deve essere poi sottoposto ad alcuni esami strumentali al fine di stabilire l’esatta estensione della malattia. Negli ultimi anni l’impiego della tomoscintigrafia a emissione di positroni (PET) in co-registrazione con la TAC (PET-TC) si è sempre più diffuso in considerazione dell’ alta specificità della captazione del 18-Fluorodeoxyglucosio da parte delle cellule linfomatose. La PET-TC oltre che nella fase di stadiazione iniziale viene impiegata nella rivalutazione della risposta alla terapia, in quanto permette una valutazione funzionale di attività della malattia presente. La persistenza di un segnale positivo alla PET alla fine del trattamento risulta essere altamente predittivo di presenza di tessuto tumorale attivo e quindi di malattia persistente. Per tale motivo la negatività della PET è considerata tra i criteri fondamentali per definire la risposta completa al trattamento.

Storicamente i LNH vengono suddivisi in linfomi indolenti o a basso grado di malignità e linfomi aggressivi o ad alto grado di malignità.

I linfomi indolenti presentano un andamento clinico più lento, che in genere consente una lunga sopravvivenza, calcolata in anni, anche quando non si ottiene l’eradicazione della malattia. In alcuni casi, selezionati in base alla presentazione clinica e all’età, il paziente nella fase iniziale può essere osservato in assenza di terapia (watch and wait) e quindi poi trattato se la malattia presenta una progressione clinica nel tempo.

Per i pazienti che necessitano di un trattamento la chemioterapia convenzionale in associazione alla radioterapia è stata per anni l’unica modalità di cura, con cui si ottenevano delle buone remissioni di malattia ma una persistente elevata incidenza di ricadute e quindi una bassa percentuale di guarigioni definitive. Un grosso passo avanti è stato compiuto grazie alla creazione di anticorpi monoclonali specifici diretti contro l’antigene CD20 espresso da tutti i linfomi a cellule B. Tra questi il Rituximab ha ricevuto la più ampia sperimentazione clinica in termini di efficacia e sicurezza. Nelle prime fasi di valutazione il Rituximab ha dimostrato la sua efficacia come agente singolo in pazienti ricaduti dopo chemioterapia, poi nelle fasi successive ha dimostrato la sua maggiore efficacia in combinazione con la chemioterapia convenzionale (chemio-immunoterapia) Quest’ultima rappresenta attualmente l’opzione di scelta per la maggior parte dei pazienti sia alla diagnosi che al momento della ricaduta, in quanto chiaramente superiore alla sola chemioterapia sia in termini di percentuali di risposta che di sopravvivenza libera da malattia. Sebbene questi linfomi presentino elevate percentuali di remissioni con i moderni approcci di terapia, purtroppo tendono a ripresentarsi anche a distanza di diversi anni. Recentemente una riduzione significativa delle recidive con un conseguente allungamento della sopravvivenza libera da malattia è stata ottenuta con la somministrazione di Rituximab in mantenimento con infusioni trimestrali per la durata di due anni.

I linfomi aggressivi sono invece caratterizzati da un rapido decorso clinico e da una breve sopravvivenza calcolata in mesi, se non adeguatamente trattati o non responsivi al trattamento. Nonostante la loro aggressività se trattati in maniera idonea possono guarire. La forma più frequente è il linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), che rappresenta da solo circa il 40% di tutti i linfomi aggressivi. Diversi studi hanno chiaramente dimostrato anche in queste forme il beneficio della combinazione di chemioterapia convenzionale (CHOP) e Rituximab (R-CHOP) sia nel paziente giovane che anziano con una possibilità di sopravvivenza libera da malattia a 10 anni dalla diagnosi , quindi di guarigione, in circa il 60-70% dei casi.

Il trapianto autologo è considerato allo stato attuale la terapia standard del paziente giovane (fino a 65 anni di età) in recidiva con una possibilità di guarigione in circa il 30-35% dei casi che ottengono una nuova risposta clinica ad una successiva chemio-immunoterapia.

Il trapianto da donatore (trapianto allogenico) comporta rischi maggiori, pertanto la decisione sul suo impiego richiede una valutazione molto accurata del paziente e del suo stato di malattia. Il trapianto allogenico risulta più efficace nei linfomi indolenti.

Tuttavia, nonostante i progressi compiuti nella diagnosi e nella cura dei LNH, una certa quota di pazienti non si giova delle migliori terapie attualmente disponibili, incluso il trapianto. Pertanto la maggior parte degli studi in corso sono rivolti alla comprensione dei meccanismi biologici, che in questi casi rendono le cellule capaci di sopravvivere nonostante il trattamento chemio-immunoterapico, e quindi alla sperimentazione di nuovi “farmaci biologici mirati” che siano in grado di interferire selettivamente con i suddetti meccanismi. Tra questi in particolare la Lenalidomide, farmaco biologico con proprietà immunomodulanti e l’Ibrutinib farmaco in grado di inibire selettivamente un recettore delle cellule B tumorali hanno dimostrato di essere efficaci come agenti singoli in pazienti con diagnosi di linfoma indolente o aggressivo, ricaduti o refrattari alla chemio- immunoterapia convenzionale. Allo stato attuale numerosi studi clinici stanno valutando l’associazione di questi nuovi farmaci biologici con chemio-immunoterapia convenzionale in pazienti con nuova diagnosi a prognosi sfavorevole, nell’intento di aumentare non solo le percentuali di remissione della malattia ma anche di guarigione a fronte di una tossicità accettabile anche nei pazienti più anziani.

Nel prossimo futuro lo sviluppo di associazioni di più farmaci biologici anche in assenza di farmaci chemioterapici potrebbero personalizzare sempre più le terapie in base alla caratterizzazione biologica del tumore e quindi sostituire la chemioterapia tradizionale con i suoi noti effetti collaterali e psicologici sui malati.

A cura del Prof. Maurizio Martelli
Istituto di Ematologia Università. Sapienza Roma
Presidente Fondazione Italiana Linfomi (FIL)