Mieloma

Il Mieloma è un tumore maligno del sangue dovuto ad una proliferazione incontrollata di un singolo clone di plasmacellule ( le cellule responsabili della produzione degli anticorpi) responsabile in oltre il 95% dei casi della presenza , nel siero e/o nelle urine, di una elevata quantità di Immunoglobuline (Ig) o frammenti di esse. Queste Ig sono tutte dello stesso tipo e costituiscono quella che viene chiamata componente monoclonale (CM) responsabile della presenza al tracciato elettroforetico di un picco monoclonale, generalmente in regione gamma (γ), che produce un tracciato elettroforetico caratteristico detto “a corna” o “a orecchie di asino”.

Quando la CM è rappresentata solo da catene leggere (κ ο λ) delle Ig, la presenza del picco monoclonale sarà visibile solo nel tracciato elettroforetico delle urine concentrate (proteinuria di Bence Jones) o dal dosaggio delle catene leggere κ ο λ nel siero. Questa condizione va sospettata ogni volta che nel tracciato elettroforetico delle sieroproteine è presente una ipogammaglobulinemia (riduzione delle Ig) marcata.

Un rischio potenziale per la comparsa di un Mieloma è rappresentato dalla presenza di una MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance = gammopatia monoclonale di Incerto significato). Dal punto di vista etiologico sono stati chiamati in causa sia fattori ambientali che acquisiti o ereditari. Tra i fattori ambientali, particolare importanza hanno le radiazioni ionizzanti; inoltre si è visto che la malattia è più frequente tra gli addetti all’agricoltura (ruolo dei pesticidi?), i lavoratori del legno, dell’industria petrolchimica (ruolo del benzene?) della plastica e del piombo. Tra i fattori acquisiti particolare importanza sembrano avere gli stimoli infettivi o infiammatori cronici e ricorrenti.

Esiste anche una predisposizione genetica alla malattia, dimostrata dal fatto che nell’ambito di una stessa famiglia vi possono essere altri casi di MM o di altre patologie linfoproliferative croniche.

Al momento non vi sono programmi di prevenzione secondaria del mieloma e la sua diagnosi precoce (in fase asintomatica) non richiede l’inizio di un trattamento (contrariamente a quanto avviene in altre patologie tumorali).

Un consiglio utile è quello di prevedere l’effettuazione di un tracciato elettroforetico in tutte quelle persone che presentano valori di VES > 40 alla prima ora.

Considerando che il mieloma può evolvere da una condizione di MGUS, è necessario effettuare esami di approfondimento ogni volta che una persona presenta un picco monoclonale oppure una ipogammaglobulinemia al tracciato elettroforetico delle sieroproteine.

I sintomi del Mieloma sono legati principalmente alla crescita della massa tumorale, costituita dalla percentuale di plasmacellule, sia a livello del midollo emopoietico che a livello extra-midollare ed alla presenza di elevati livelli di Ig monoclonali a livello sierico e/o urinario.

Le manifestazioni cliniche legate alla crescita midollare della massa mielomatosa sono secondarie alla inibizione dell’emopoiesi (produzione fisiologica delle cellule del sangue) con conseguente anemia, che a volte può associarsi a riduzione del valore dei globuli bianchi e delle piastrine. Inoltre, le plasmacellule mielomatose stimolano l’attività degli osteoclasti (cellule responsabili del riassorbimento osseo) causando la comparsa di lesioni litiche ossee, responsabili dei dolori ossei diffusi o localizzati (che sono molto frequenti in questa patologia). Queste lesioni possono essere la causa di fratture patologiche (che avvengono spontaneamente o per traumi minimi).

Nel caso in cui queste fratture avvengano a livello vertebrale si può andare incontro a sindromi neurologiche per compressione del midollo spinale che possono giungere fino alla paralisi. Le lesioni ossee litiche determinano una diminuzione del tono calcico osseo con conseguenze osteoporosi diffusa ed eventuale incremento della concentrazione sierica di calcio (ipercalcemia). La presenza di una componente monoclonale a livello urinario (proteinuria di Bence Jones ) può causare una insufficienza renale, che costituisce una delle cause di morte legate al mieloma.

Una diagnosi di Mieloma viene sospettata quando è presente un picco monoclonale nel tracciato elettroforetico delle sieroproteine. Tuttavia, non tutti i picchi monoclonali che vengono evidenziati a livello elettroforetico sono dovuti alla presenza di un Mieloma. La diagnosi di certezza richiede l’esame citomorfologico del sangue prelevato con un aspirato midollare. Se questo esame dimostra che la percentuale di plasmacellule osservata è inferiore al 10% siamo in presenza di un MGUS. Se invece la percentuale di plasmacellule presenti è superiore al 10% delle cellule midollari, allora siamo in presenza di un Mieloma. In questo caso, se il paziente è asintomatico (vedi oltre) allora diremo che il paziente ha un mieloma a lenta evoluzione (smouldering) o indolente.

Anche se l’MGUS e il Mieloma indolente possono trasformarsi in mieloma nel corso degli anni essi non richiedono alcun trattamento . Altri esami utili ai fini diagnostici sono : Esame emocromocitometrico; Esami della funzionalità epatica e renale, indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, beta2-microglobulina e ferritina), gli elettroliti; il dosaggio delle Proteine totali con Elettroforesi siero-proteica, l’immunofissazione sierica e il dosaggio delle immunoglobuline; la Proteinuria delle 24 ore, con immunofissazione urinaria e dosaggio delle catene leggere urinarie; recentemente si è diffuso il Dosaggio delle catene leggere libere (Free Light Chains) delle Ig ; la Radiografia dello scheletro in toto; la Risonanza magnetica (RM) della colonna e di eventuali altri distretti corporei coinvolti dalla malattia. Recentemente in casi dubbi, si va diffondendo l’uso della TAC/PET per identificare le lesioni litiche ed eventuali lesioni captanti dei tessuti molli.

Contrariamente a quanto si può pensare non è indicato l’uso della scintigrafia ossea.

Il Mieloma è una malattia dell’adulto, la cui frequenza aumenta con l’aumentare dell’età e la cui mediana di insorgenza è intorno ai 60 anni, solo il 10% dei pazienti ha un’età inferiore ai 40 anni. Generalmente è più colpito il sesso maschile e costituisce la seconda neoplasia ematologica dopo il linfoma. Secondo dati provenienti dai Registri USA, il mieloma interessa 4-5 persone su 100.000 abitanti all’anno.

Il Mieloma è una malattia che viene trattata solo se sintomatica. In accordo con le indicazioni della comunità scientifica internazionale, il Mieloma viene trattato solo se è presente una delle seguenti alterazioni:

• Presenza di ipercalcemia [C];
• Presenza di insufficienza renale [R];
• Presenza di anemia [A];
• Presenza di lesioni litiche [B];

Queste alterazioni sono identificate con l’ acronimo CRAB.

Negli ultimi anni, l’introduzione di nuovi farmaci immunomodulanti e inibitori del proteasoma ha modificato in maniera radicale la terapia di prima linea del MM. Ai fini della terapia, i pazienti affetti da Mieloma vengono divisi in:

1. pazienti eleggibili a autotrapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e
2. pazienti non eleggibili a autotrapianto di CSE .

I pazienti eleggibili ad autotrapianto di CSE ricevono, come terapia standard di induzione della risposta, uno schema a 3 farmaci denominato VTD (Velcade, Talidomide e Desametazone). Quei pazienti che ottengono una risposta a questa terapia, vengono sottoposti ad una chemioterapia con dosi intermedie o alte di Ciclofosfamide (associata al fattore di crescita granulocitario G-CSF) per mobilizzare e raccogliere le CSE mediante la procedura di leucoaferesi. Una volta effettuata la leucoaferesi i pazienti vengono nuovamente valutati dal punto di vista medico e, se giudicati ancora idonei, ricevono una chemioterapia di condizionamento mielo-ablativa con Melfalan ad alte dosi (140-200 mg/mq) seguita dall’ infusione di CSE . I pazienti che dopo il primo autotrapianto di CSE non hanno raggiunto una risposta soddisfacente possono essere sottoposti ad un secondo autotrapianto che viene in genere effettuato a distanza di 3-4 mesi dal primo utilizzando la medesima chemioterapia di condizionamento.

Pazienti non eleggibili ad autotrapianto di CSE. In questi pazienti per molti anni la terapia standard si è basata sullo schema classico MP (Melfalan e Prednisone). Con l’avvento dei nuovi farmaci il trattamento standard di questi pazienti per la terapia di prima linea è VMP (Velcade, Melfalan e Prednisone) o MPT (Melfalan, Talidomide e Prednisone), Molti studi sono attualmente in corso e molti sono stati effettuati utilizzando diverse combinazioni di questi nuovi farmaci. Dai risultati di questi studi è chiaro che gli schemi contenti i nuovi farmaci consentono di ottenere un maggiore controllo della malattia con una maggiore percentuale di risposte. Questo ha portato ad un miglioramento della durata di vita mediana dei pazienti con Mieloma tanto non utilizzare sempre nella terapia l’autotrapianto. In caso di recidiva della malattia è possibile utilizzare un immunomodulatore derivato dalla Talidomide ma più potente e meno tossico che si chiama Lenalidomide. Tuttavia, la ricerca di nuove combinazioni e la scoperta di nuovi farmaci più efficaci e meno tossici porterà nei prossimi anni ad un ulteriore miglioramento di questi risultati rendendo il mieloma una malattia meno temibile e più curabile da parte degli ematologi clinici.

a cura di
Prof. Giuseppe Avvisati
Professor of Hematology Head Division of Hematology University Campus Bio-Medico, Roma

Dr.ssa Ombretta Annibali
Ematologia Università Campus Bio-Medico di Roma